Bolezen javorjevega sirupa
Klasična oblika bolezni javorjevega sirupa (angl. Maple Syrup Urine Disease – MSUD) je najpogostejša, pa tudi najtežje potekajoča oblika bolezni, ki jo že v prvih dneh življenja poleg nevroloških simptomov spremlja tudi značilen sladkast, lahko karamelasto-jušni vonj, ki ga primerjajo z vonjem javorjevega sirupa in je najmočneje prisoten v ušesnem maslu otroka. Pri otroku je prisotno slabo hranjenje, mišična ohlapnost, pretirana zaspanost ter žariščna distonija, brez ustreznega zdravljenja pa sledita še napredujoča encefalopatija in centralna odpoved dihanja.
Angl.: Classic maple syrup urine disease
Mednarodna okrajšava: Classic MSUD
Koda bolezni: ORPHA: 268145, ICD-10: E71.0, OMIM: 248600
Povzetek podatkov o bolezni
Epidemiologija
Pojavnost bolezni je ocenjena na 1/150 000 novorojencev, 50-75% bolnikov ima klasično obliko bolezni.
Klinični opis bolezni
Klasična oblika MSUD se začne zgodaj v novorojenčkovem obdobju (že 12 ur po rojstvu) s težavami pri hranjenju, z ohlapnostjo in s specifičnim vonjem po javorjevem sirupu, ki je sprva najmočnejši v ušesnem maslu, kasneje pa tudi v urinu. Progresivna encefalopatija s prekomerno zaspanostjo, epizodami dihalnih premorov, stereotipnimi gibi (opisanimi kot sabljanje ali pedaliranje) ter tonusom z značilno iztegnjenimi nogami se pojavi že v prvih dneh po rojstvu. Ob prisotnosti možganskega edema je lahko izbočena fontanela. Brez zdravljenja običajno bolezen napreduje do kome in centralne odpovedi dihanja v 7. do 10. dnevu življenja.
Kasneje v življenju lahko stanje katabolizma ob stresu, okužbi ali poškodbi povzroči akuten in potencialno življenje ogrožajoč porast aminokisline levcina, katerega toksičnost se kaže z bruhanjem, spremenjenim stanjem zavesti, ataksijo ter akutno distonijo pri malčkih ter halucinacijami, hiperaktivnostjo, žariščno distonijo, ataksijo in horeoatetozo pri večjih otrocih in odraslih.
Intermediarne oz. poznejše oblike bolezni se z nevrološkimi simptomi pojavijo ob koncu obdobja novorojenca ali v zgodnjem obdobju otroštva ob vročinskih stanjih s sliko ketoze in motnje zavesti.
Etiologija
MSUD je posledica mutacije v genih, ki kodirajo 3 od 4 podenot razvejano verižnega 2-keto-kislinskega dehidrogenaznega kompleksa (angl. BCKAD). Vzročni geni so BCKDHA (19q13.1-q13.2), ki kodira E1a, BCKDHB (6q14.1), ki kodira E1b ter DBT (1p31), ki kodira E2. Mutacije vodijo v kopičenje alfa-ketokislin in pripadajočih aminokislin z razvejano verigo v telesu (posebej levcina, pa tudi valina, izolevcina in alo-izolevcina). Predvsem levcin in pripadajoča alfa-keto-izokapronska kislina v povišanih koncentracijah škodljivo delujeta na živčevje. Pri klasični MSUD prevladujejo mutacije v genu BCKDHA.
Diagnostične metode
Klasično MSUD diagnosticiramo s tandemsko masno spektrometrijo ob presejalnem testiranju novorojencev. Nivo levcina v plazmi je močno povišan, z razmerjem levcin/valin/izolevcin približno 4/2/1. Plazemski nivo alo-izolevcina nad >5µmol/L je diagnostičen. Izvide potrdimo še z analizo aminokislin v plazmi.
V primeru, da izvida neonatalnega testiranje ni, na diagnozo posumimo ob izolirani ketozi in encefalopatiji ali zaradi vonju po javorjevem sirupu. Na plinski kromatografiji z masno spektrometrijo so v urinu povišane 2-keto kisline z razvejanimi verigami (angl. BCKAs). Molekularno genetsko testiranje lahko potrdi vzročne genske spremembe ter predvidi podtip bolezni. Predrojstveno genetsko testiranje je možno v družinah z znano vzročno bolezensko gensko spremembo.
Diferencialna diagnoza
Podoben klinični potek bolezni imajo nekatere druge vrojene presnovne bolezni s hitro nastajajočim nevrološkim poslabšanjem: motnje ciklusa sečnine, organske acidemije (propionska, izovalerična, metilmalonska acidemija, pomanjkanje biotinidaze in beta-ketotiolaze. Stanje ketoze brez pomembne acidoze s hipoglikemijo in hiperamoniemijo je v veliki meri značilno za MUSD pri novorojencu.
Genetika in genetsko svetovanje
Dedovanje je avtosomno recesivno, možno je genetsko svetovanje.
Obravnava in zdravljenje
Klasična MSUD pri novorojencih je urgentno stanje. Akutno ukrepanje je usmerjeno v preprečevanje katabolizma beljakovin z infuzijo glukoze ter inzulina ter zgodnjega parenteralnega dodajanja maščob oz. enteralna prehrana brez levcina. Spremljana je raven aminokislin v plazmi in glede na izvide se dodaja izolevcin ter valin v prehrano. Pogosto je potrebna hemodializa ob visokih ravneh levcina in težkem nevrološkem stanju otroka. Po stabilizaciji stanja otroci potrebujejo visoko kalorično prehrano in aminokislinski preparat brez vsebnosti škodljivih aminokislin z razvejanimi verigami (preparat brez levcina, valina in izolevcina), potrebujejo omejitev vnosa levcina s hrano ter redno spremljanje pri specialistu za presnovne bolezni. Bolniki potrebujejo vseživljenjsko strogo dieto ter poostreno spremljanje med nosečnostjo. Učinkovito zdravljenje je tudi transplantacija jeter.
Prognoza
Prognoza je dobra, če je bolezen zgodaj odkrita in ustrezno zdravljena ter se bolniki vseživljenjsko držijo stroge diete.
Strokovni pregledMojca Žerjav Tanšek dr.med., oktober 2018
