Hipofosfatazija
Hipofosfatazija je redka genetska presnovna motnja, za katero je značilna trajno nizka vrednost serumske alkalne fosfataze. Posledično to pomeni bolezensko motnjo mineralizacije kosti, mišično šibkost in druge sistemske značilnosti. Opisanih je šest različnih kliničnih oblik HPP, ki imajo različne simptome, od življenjsko ogrožajoče pomanjkljive mineralizacije kosti in cerebralnih krčev ob rojstvu do mišično-skeletnih bolečin v odrasli dobi.
Angl.: Hypophosphatasia
Mednarodna okrajšava: HPP
Koda bolezni: ORPHA: 436
Povzetek podatkov o bolezni
Epidemiologija
Ocenjena prevalenca hujše oblike je 1 / 100.000 prebivalcev, na globalni ravni pa ta precej niha, saj se bolezen na primer redkeje pojavlja v populaciji z afriškim izvorom. Zaradi možnega dominantnega avtosomnega dedovanja naj bi bile lažje oblike HPP pogostejše, njihova razširjenost je bila na osnovi populacijske genetike ocenjena na 1/6300. Visoka stopnja sorodstva v populaciji lahko zviša tveganje; eden od značilnih primerov so kanadski menoniti, pri katerih hudo obliko te genetske bolezni odkrijejo pri vsakem 2.500 otroku.
Klinični opis bolezni
Do sedaj je bilo opisanih 6 kliničnih oblik bolezni. Spekter simptomov je zelo širok in je v veliki meri povezan s starostjo ob diagnozi. Značilno klinično sliko HPP pri dojenčkih in otrocih lahko poleg skeletnih znakov (rahitis, skeletna displazija, hipomineralizacija kosti, sklepne in kostne bolečine) sestavljajo še ledvični (hiperkalcemija s hiperkalciurijo, nefrokalcinoza), dentalni (prezgodnja izguba mlečnih zob), mišični (mišična šibkost in hitra utrudljivost) in nevrološki znaki (na vitamin B6 odzivni epileptični napad, povišan intrakranialni pritisk, kraniosinostoza). Klinično sliko v tej starostni skupini dopolnjujejo še motnje v razvoju (nižja rast) in respiratorna insuficienca. Simptomi se pri odraslih pogosto prekrivajo z drugimi boleznimi. Pri odraslih so v ospredju: kronična bolečina, slabo celjenje zlomov in pogosti ortopedski posegi. Več kot tretjina odraslih bolnikov je omejena pri gibanju. Poleg mišično-skeletnih/revmatoloških simptomih so lahko prisotni tudi dentalni, ledvični in nevrološki simptomi in znaki.
Etiologija
Za HPP je značilen okvarjen genski zapis gena ALPL, ki je kriv za moteno kodiranje nespecifične alkalne fosfataze (TNSAF). To je encim, ki na zunanji površini osteoblastov in hondrocitov hidrolizira snovi, pomembne za mineralizacijo kosti in zob. Alkalna fosfataza v zunajceličnem matriksu skupaj s specifičnimi substrati določa vzorec kostne mineralizacije. Zaradi majhne aktivnosti ali popolne neaktivnosti tega encima pride pri bolniku do motenj v presnovi kalcija in fosfata, hkrati pa se v telesu kopičijo različni za bolezen značilni presnovki, kot so: anorganski fosfati (PPi), piridoksin-5-fosfat (PLP) in fosfoetanolamin (PEA). Ker je encim TNSAF pomemben tudi za defosforilacijo piridoksal-5-fosfata (vitamin B6), ki omogoča njegov prehod v celico, lahko premajhna aktivnost tega encima moti sintezo nevrotransmiterjev v možganih in vodi v zgodnjo obliko epileptičnih napadov, ki jih uspešno zdravijo z vitaminom B6.
Diagnostične metode
Algoritem diagnostičnega postopka HPP pri pediatričnih bolnikih v prvi fazi priporoča določanje aktivnosti alkalne fosfataze v krvi. To je prvi korak po ugotovljenih kliničnih simptomih in potrditvi družinske anamneze. Ob zmanjšani aktivnosti tega encima oziroma spodnje normalne meje vrednosti AF sledi določanje serumskih vrednosti PLP in vrednosti PEA v urinu – povišane vrednosti ob značilni klinični sliki zadoščajo za potrditev diagnoze HPP. Če sta koncentraciji obeh presnovkov v normalnih mejah, pa algoritem predvideva še genetsko testiranje gena ALPL. Z molekulskimi spremembami v genu ALPL diagnozo HPP potrdijo, čeprav njihova odsotnost diagnoze ne izključuje povsem.
Genetika in genetsko svetovanje
Pri postavitvi diagnoze je zdravniku v pomoč pozitivna družinska anamneza, pri čemer je dedovanje pri težjih oblikah avtosomno recesivno, pri blažjih oblikah HPP pa avtosomno dominantno ali recesivno. Ne glede na obliko dedovanja je resnost bolezni zelo obremenjujoča. Genske spremembe v genu ALPL so zelo raznolike, saj so do zdaj opisali več kot 500 različnih strukturnih sprememb tega gena, prav zaradi tega pa bolezenskega tipa pri tej bolezni na osnovi ugotovljenega genotipa ni mogoče napovedati.
Obravnava in zdravljenje
Tarčno zdravljenje HPP: encimsko nadomestno zdravljenje z asfotazo alfa je na voljo tudi v EU in je predvideno za zdravljenje kostnih sprememb bolezni pri pediatrični populaciji.
Podporno simptomatsko zdravljenje pri otrocih in odraslih vključuje nesteroidna protivnetna zdravila (otroci), teriparatid (odrasli) in ortopedsko zdravljenje. Zobozdravstveni nadzor in nega sta bistvenega pomena. V zadnjem času ima vse večjo vlogo encimsko nadomestno zdravljenje, zlasti pri hudih oblikah pri pediatričnih bolnikih. Ta terapija izboljša pljučno funkcijo, homeostazo kalcija, torej tudi zdravje kosti in preživetje pri otrocih s hujšimi oblikami. Epileptične napade pri zgodnejših oblika bolezni zdravijo z vitaminom B6.
Prognoza
Perinatalna oblika je lahko usodna v nekaj dneh ali tednih. Dihalni zapleti pri najzgodnejši otroški obliki povzročijo visoko stopnjo umrljivosti, prognoza se je izboljšala s zelo zgodnjo uvedbo encimskega nadomestnega zdravljenja pri otroških oblikah bolezni. Sicer pri poznih otroških in odraslih oblikah ali pri odontohipofosfataziji pričakovana življenjska doba ni prizadeta.
Strokovni pregleddoc. dr. Mojca Žerjav Tanšek, dr. med., november 2024
